Deze opzichzelfstaande opvolger speelt zich af 71 jaar na de gebeurtenissen van Pandemic Legacy: Season 1. Een klein aantal bekende steden is overeind gebleven door een netwerk van leveringen via zogenaamde "Havens", geïsoleerde stations in de oceaan. Aan jou en je team de taak om te voorkomen dat ook de laatste steden ten onder gaan.

Een aantal van de Pandemic elementen keren terug zoals de City, Epidemic en Event kaarten. Daarnaast moet je in plaats van de ziekte bestrijden ervoor zorgen dat er genoeg leveringstoevoer in de steden is om de ziekte binnen de perken te houden middels 'Supply cubes'. Wanneer je een City kaart trekt wordt een stad geïnfecteerd, tenzij je team er Supply cubes heeft geplaatst. Je zult de Supply cubes ook nodig hebben zodra je een Infectie kaart trekt dus ga hier strategisch mee om.